丹娜—法伯科学家发现淋巴瘤患者或对特异性疗法产生耐药性，并提出应对策略

Jun Qi博士是丹娜—法伯癌症研究所及哈佛医学院（HMS）癌症生物学科（Department of Cancer Biology）的一位医学助理教授

2019年5月15日——美国马萨诸塞州波士顿讯

缺少BCL-2扩增子（BCL-2 amplicon）和转录重编程（transcriptional reprogramming）促使B-细胞淋巴瘤患者对维奈托克（Venetoclax® ）产生耐药性

针对癌症的靶向疗法年年均有获批，但随之而来的药物抵抗性亦是学界持续关注的领域。此前，学界盛行一种假说：药物的抵抗性源于其它遗传变化的存在或生成；然而，现在可以证实的是耐药性的机制更具复杂性。来自丹娜—法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）和莫菲特癌症中心（Moffitt Cancer Center）的研究人员发现了一种针对BCL-2靶向药物维奈托克（Venetoclax®, ABT-199）的耐药性机制，维奈托克常被用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）及急性髓细胞白血病（AML）。该研究被发表在《癌症·细胞》期刊上（Cancer Cell），为攻克耐药性提供了潜在的联合治疗策略。

BCL-2是一种促使细胞生存的蛋白质，且在多种恶性肿瘤中呈高度调控异常状。这种调控异常（deregulation）可经维奈托克治疗。然而，很多患者最初对该药物有反应，但最终出现耐药性及肿瘤复发的情况。由丹娜—法伯癌症研究所Jun Qi博士（Jun Qi, Ph.D） 和Jianguo Tao博士（Jianguo Tao, M.D.）带领的研究团队欲在B-细胞淋巴瘤中探索BCL2抑制剂耐药性的产生机制，如：套细胞淋巴瘤（MCL）以及“双打击”淋巴瘤（DHL），以找到克服耐药性及防止疾病复发的方法。

研究团队开发了对维奈托克呈抵抗性的模拟细胞系，与仍保有药物敏感性的亲代细胞系进行对比。科学家们发现：ABT-199耐药性有赖于基因突变和非突变型变化（non-mutational changes）。很多血液恶性疾病患者都有一个隶属于染色体18的扩增。研究人员观察到：在ABT-199治疗期间，鲜少有细胞的亚群失去这种遗传扩增，且在药物治疗中存活。有趣的是，染色体18的这一区域内含有BCL-2基因，后者为ABT-199的靶点。缺少ABT-199靶点以及其它在染色体18上的其它细胞死亡调节因子促进了这些细胞群的生存，而最终成长为耐药性细胞。

此外，研究人员还证实：抗性细胞（resistant cells）产生了涉及转录重编程（transcriptional reprogramming）的非突变性变化。 “在康细胞中， DNA的特定区域——超级增强子（super-enhancers）或被激活，或失活，导致了蛋白质表达缺失或增加，最终促进细胞的生存。这项研究是学界首次以整合遗传变化和非遗传学适应性反应（non-genetic adaptive response）为切入点，将二者作为耐药性发展和治疗的驱动因素。” Tao博士解释道。Tao博士在莫菲特癌症中心检验医学和血液病理学部（Department of Laboratory Medicine and Hematopathology at Moffitt Cancer Center）任资深成员。

转录重编程（transcriptional reprogramming）离不开一种名为CDK7的蛋白质。这些发现建议：以CDK7位靶点进行攻击或可作为预防维奈托克耐药的有效方法。研究人员对一组小分子抑制剂（small molecule inhibitors）展开一项化学筛查，在MCL和DHL模型中证实了ABT-199和CDK7-导向抑制剂THZ1组合疗法可以防止ABT-199耐药性的产生和持续。对患者样本的检测进一步证实了该研究的临床相关性，今后，这可以帮助学界在患者医护的过程中揭开耐药性机制的神秘面纱。

“关闭CDK7并与ABT-199结合，这是在促进其它难治性淋巴瘤（refractory lymphoma）肿瘤消退方面是具有吸引力的一种方法，而且这种组合策略可以在多种血液恶性肿瘤中得以应用。” Qi博士表示。Qi博士是丹娜—法伯癌症研究所及哈佛医学院（HMS）癌症生物学科（Department of Cancer Biology）的一位医学助理教授。

该研究由以下组织和机构赞助支持：美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，项目编号：CA179062, CA134807, CA137123, POQ-CA066996-19, P50-CA100707-15, CA211336, P30-CA076292）、淋巴瘤研究基金会（the Lymphoma Research Foundation）、因赛特公司（Incyte Corporation）、白血病和淋巴瘤学会（the Leukemia and Lymphoma Society）；以及南佛罗里达大学医学院Cortner-Couch癌症研究主席（the Cortner-Couch Chair for Cancer Research from the University of South Florida School of Medicine）。

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