免疫检查点抑制药物耐药性与代谢失衡有关

左为Toni K. Choueiri博士（Toni K. Choueiri, MD），右为Mario Giannakis博士（Marios Giannakis, MD, PhD）

2019年9月25日——美国马萨诸塞州波士顿讯

• 癌细胞通过改变一种代谢过程而似乎对检查点抑制药物治疗有所适应，导致患者的生存期缩短
• 该研究的成果有助于甄别或可从组合疗法（检查点抑制剂+另一种抑制剂）中受益的患者

来自丹娜—法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）和博德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）的科学家报告称：有些癌症患者在接受检查点抑制剂药物纳武单抗（nivolumab）治疗后出现的一种代谢失衡，与对该免疫疗法药物的耐药性和较短的生存期有关。

对于这种化学变化，研究人员表示它反映了癌细胞或免疫系统对于PD-1抗体药物纳武单抗治疗反应的一种 “适应性抵抗性机制（adaptive resistance mechanism）” ，与晚期黑色素瘤和肾癌患者较差的生存期有关。化学变化越大（暨氨基酸色氨酸转化为一种名为犬尿氨酸的代谢物），对生存期的影响越深。

“这项研究的主要信息是在免疫检查点封锁后，癌症免疫疗法中的代谢适应或许相关。”该研究的联合资深作者Toni K. Choueiri博士（Toni K. Choueiri, MD）说道。另外一位联合资深作者是Mario Giannakis博士（Marios Giannakis, MD, PhD）。《自然·通讯》期刊（Nature Communications）发表了他们的研究。代谢过程指的是人体维持生命所需的化学反应，例如：食物转化为能量，从而展开细胞进程（cellular processes）。

以纳武单抗为代表的检查点抑制剂药物的作用原理是释放免疫反应的分子制动，而后者往往被癌症用来逃脱免疫T细胞攻击。其中一种分子制动即为PD-1。在有些患者群体和一些癌症病种中，释放T细胞攻击肿瘤的药物被证实高度有效，但总体而言，这些药物仅能帮助到一小簇患者。 “在肿瘤学领域中，其中最关键的一个问题就在于哪些病种对现代PD-1抑制剂有反应，而哪些病种不能。”丹娜—法伯癌症研究所兰科泌尿生殖肿瘤学中心（Lank Center for Genitourinary Oncology at Dana-Farber）主任Choueiri博士说道。

科学家们对癌症组织样本展开研究，以寻找可能与检查点抑制剂效果或深或浅有关的因素，其中包括：在肿瘤DNA中发现的一系列与癌症相关的突变，以及对检查点抑制剂产生反应有关的其它遗传学 “标志” （genetic “signatures” ）。在当前研究中，科学家们发现的代谢变化可以在血流中测量，与以组织为基础的检测相比，前者是一项显著的优势。

“在甄别代谢变化的生物标记方面，一个很吸引人的方法” 与检查点抑制剂治疗有关，丹娜—法伯癌症研究所和哈佛医学院（HMS）的医学助理教授Giannakis博士说道。 “我们知道新陈代谢之于免疫力的重要性；此外，犬尿氨酸（在大多数经纳武单抗治疗的患者体内，该化学物质有所升高）也以免疫抑制（immunosuppressive）而著称。”

在这项研究中，研究人员对三个独立的免疫疗法试验的血样展开分析，并测量治疗前和治疗若干节点的代谢物变化（代谢物即为参与到代谢反应的化学物质）。以治疗的第四周为切入点，在黑色素瘤患者中，色氨酸转化为犬尿氨酸的比率提高了78%，且26.5%的增幅超过50%。在肾癌患者中，纳武单抗治疗也与犬尿氨酸的增加有关。

该分析显示：经纳武单抗治疗且色氨酸-犬尿氨酸转化水平较高的黑色素瘤和肾癌患者，其生存期较差；特别之处在于，在黑色素瘤个体患者中，血检里犬尿氨酸和色氨酸比例增加超过50%的患者的中位生存期为15.7个月，而同等比例降低的患者的中位生存期则超过39个月，相应的，在肾癌患者中，两者的中位生存期分别为16.7个月和31.3个月。

目前，学界尚未得知PD-1检查点抑制剂治疗引发色氨酸转化为犬尿氨酸的准确机制。然而，一种名为IDO的酶在使色氨酸合成犬尿氨酸的过程中扮演重要角色，这种酶也在多个癌症病种中有所证实。丹娜—法伯癌症研究所的科学家们指出，一项经IDO抑制剂单药治疗的晚期黑色素瘤随机性临床试验没有产生阳性结果。然而，该研究并未检验这些患者的犬尿氨酸水平。研究人员表示，他们的研究结果建议：将检查点抑制剂和IDO抑制剂结合或可 “让一组选定的患者从检查点抑制引发的犬尿氨酸通路激活中受益。”

该研究由以下机构和组织赞助支持：征服癌症基金会-美国临床肿瘤学会职业发展奖（Conquer Cancer Foundation ASCO Career Development Award）、抗击癌症结直肠癌追梦组转化研究补助金（Stand Up To Cancer Colorectal Cancer Dream Team Translational Research Grant (grant number: SU2C-AACR-DT22-17)）、美国国家癌症研究所癌症靶向探索和开发网络（NCI’s Cancer Target Discovery and Development (CTD2) Network (grant number U01CA217848)）、肾癌优秀专科研究项目（Kidney SPORE P50CA101942-12），以及来自丹娜—法伯癌症研究所的信托家族、麦克·布莱根 和洛克·皮纳德肾癌研究基金（the Trust Family, Michael Brigham, and Loker Pinard Funds for Kidney Cancer Research at Dana-Farber Cancer Institute）。此外，该研究还由BMS II-ON论坛（BMS II-ON consortium）和AACR库瑞尔特肾癌补助金（AACR KureIt Grant for Kidney Cancer）赞助支持。

Giannakis博士和Choueiri博士持有待批准的免疫检查点抑制剂生物标记的专利。Giannakis博士收到过来自百时美施贵宝（Bristol Myers-Squibb）和默克公司（Merck）的科研资金。Choueiri博士的披露包括：接受过来自阿斯利康、拜耳、百时美施贵宝、Cerulean制药、Eisai、基础医学公司、Exelixis、易普森、Tracon、基因泰克、罗氏、罗氏产品有限公司、葛兰素史克、默克、诺华、Peloton、辉瑞、Prometheus Labs、Corvus、Calithera、Analysis Group、武田制药，并在以下公司担任咨询或顾问职责：阿斯利康、Alexion、赛诺菲/安内特、拜耳、百时美施贵宝、Cerulean、Eisai、基础制药公司、Exelixis、基因泰克、Heron Therapeutics、罗氏、葛兰素史克、默克、诺华、Peloton、辉瑞、EMD Serono、Prometheus Labs、Corvus、益普生、Up-to-Date、NCCN及Analysis Group。

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