小分子抑制剂在肺癌和结直肠癌患者中呈现临床活性

丹娜—法伯癌症研究所罗氏胸腔肿瘤学中心（Lowe Center for Thoracic Oncology）主任Pasi A. Jänne博士（Pasi A. Jänne, MD, PhD）

2019年10月28日——美国马萨诸塞州波士顿讯

今日，美国癌症研究协会、美国国家癌症研究所及欧洲癌症研究与治疗组织（AACR-NCI-EORTC）召开国际分子靶点和癌症治疗大会（International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics ）。来自丹娜—法伯癌症研究所的科学家就一项1期临床试验作报告：试验性KRAS G12C抑制剂MRTX849在携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）及结直肠癌（colorectal cancer）患者中呈现临床反应。

美国癌症研究协会旗下期刊《癌症·探索》期刊发表了相关的研究成果，临床前期研究和两位实体肿瘤患者治疗的数据证实了该药物的疗效。

“目前，学界尚无针对携带KRAS突变癌症患者的有效靶向治疗。”丹娜—法伯癌症研究所罗氏胸腔肿瘤学中心（Lowe Center for Thoracic Oncology）主任Pasi A. Jänne博士（Pasi A. Jänne, MD, PhD）表示。“就所有人类癌症而言，KRAS突变是最常见的致癌变化。故此，对于癌症患者而言，针对该癌症亚种找到治愈的方法具有不可估量的临床效应。”

研究数据显示，MRTX849是一种强劲、具有选择性的、共价小分子抑制剂，其攻击对象为KRAS G12C。在若干肿瘤病种的KRAS G12C-阳性细胞系源性和人源性异种移植物模型中，该疗法使得65%的肿瘤有所缩小。一位患有4期肺腺癌（lung adenocarcinoma）的患者已对多种疗法不起反应，另一位结肠转移性腺癌患者在接受多种治疗后出现进行性病变，在试验中，两位患者对MRTX849治疗呈现部分反应。

在这项1期试验中，Jänne博士和同事们招募了17位携带KRAS G12C突变的实体肿瘤患者。所有患者皆患有转移性疾病、无可行治疗方案，且无活性脑转移瘤。起初，MRTX849的药量为每日150毫克，后增至每日1200毫克。尽管该研究尚未确定最大耐受剂量，但研究人员正在扩展阶段中评估600毫克（每日服用两次）的剂量，评估的标准为达到临床前期定义的目标血浆暴露、耐受性良好及抗肿瘤活性的早期迹象。

在12位参与评估的患者中，6位患有转移性非小细胞肺癌，3位呈现部分反应（均有待确认）。在4位结直肠癌患者中，1位经证实呈部分反应。所有出现反应的患者每日分两次服用600毫克的MRTX849。上述反应包含《癌症·探索》论文中所述的两位患者。

Jänne博士指出： “我们的数据表明，以KRAS G12C为靶点进行攻击可以在肺癌或结肠癌患者中呈现临床反应。这项研究成果具有显著意义，并为一些KRAS突变癌症开拓了靶向治疗的渠道。”

Jänne表示，该疗法的不良事件主要包括1级毒性，最常见的毒副作用为腹泻和恶心。两位患者出现3级或以上的毒性，包括疲劳和食欲减退。 “总体而言，MRTX849疗法具有良好的耐受性，呈现3级或4级毒性的概率较小。就毒副作用和疗效两方面而言，我们需要警惕的是该疗法仍处于早期阶段，在更多患者加入研究后，我们方能获取更多信息。”

“在过去的纪念中，我们见证了以基因型为主导的疗法之于携带EGFG突变或ALK重排癌症患者的临床成就。在美国，携带KRAS突变的肺癌患者数量多余携带EGFR突变和ALK重排患者的总和。若MRTX849的早期成果能够在更多的患者群体中得到验证，它将对部分肺癌患者影响深远。”

样本量小是该研究的局限。

该研究由Mirati Therapeutics Inc.赞助。Jänne博士在Mirati Therapeutics担任有偿科学顾问。迄今为止，Jänne博士接受过来自以下机构和组织的顾问费用：阿斯利康（AstraZeneca）、勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）、辉瑞（Pfizer）、罗氏/基因泰克（Roche/Genentech）Merrimack Pharmaceuticals、Chugai Pharmaceutical Co. 、Ariad Pharmaceuticals、礼来公司（Eli Lilly and Company）、Araxes Pharma、Ignyta、诺华（Novartis）、Mirati Therapeutics、武田肿瘤（Takeda Oncology）、第一三共株式会社（Daiichi Sankyo）、Biocartis, Voronoi、SFJ Pharmaceuticals、LOXO Oncology。Jänne博士从丹娜—法伯所有的、授权给LabCorp的EGFR突变知识产权中收到过上市后版税；他亦与以下机构签署了研究协议：阿斯利康、第一三共、勃林格殷格翰、PUMA、礼来、安斯泰来制药（Astellas Pharma）及武田肿瘤。他在Gatekeeper Pharmaceuticals和LOXO Oncology持有股权。

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