“订书”抗微生物肽可抑制抗生素耐药性

2019年8月19日——美国马萨诸塞州波士顿讯

• 抗微生物肽（antimicrobial peptides）是一组具有独特抗感染性质的天然分子。尽管学界视其为亟待解决的多重耐药性感染的潜在治疗方案，但安全性和稳定性问题却妨碍了抗微生物肽在临床的发展。

如今，丹娜—法伯癌症研究所的科学家们表示，他们已经开发出新的抗微生物肽（AMPs），解决当前微生物肽的一个主要的安全性问题，其作用原理为抗微生物肽渗透到细菌的外膜（outer membranes）后将细菌杀死，同时摧毁哺乳动物细胞膜，包括红细胞和其它正常组织。

研究人员利用化学“订书”（chemical “staples”）来生成膜选择性抗微生物肽（membrane-selective antimicrobial peptides），暨订书抗微生物肽（StAMPs），它不仅稳定、强劲，还在细菌膜里穿洞，在杀死病菌的同时规避了对红细胞膜和肾细胞膜的损害。该研究团队在Loren D. Walensky博士（Loren D. Walensky, MD, PhD）带领下证实，其中一种订书抗微生物肽不仅治愈了大部分感染过一种高度耐药的革兰氏阴性菌（Gram-negative bacteria）的小鼠，且未引发毒副作用。“我们希望研究结果能够启发学界推动订书抗微生物肽的开发，使其作为一种新型抗生素来对抗多重耐药性感染。”研究人员表示。该研究的结果被发表在《自然·生物科技》期刊上（Nature Biotechnology）。

在世界范围内，对现有抗生素的抵抗性已是严重威胁，以至于有些感染的治疗方案极为有限，特别是革兰氏阴性菌引起的感染。革兰氏阴性菌的外膜屏蔽了诸多抗生素的攻击。 “通过使用这种订书技术，我们希望能够充分发挥抗微生物肽代替传统抗生素的全方位潜能。”该研究的主要作者Rida Mourtada博士（Rida Mourtada, PhD）说道。重要的是，研究人员发现这种细菌不会对订书抗微生物肽产生抵抗性，其原因或为靶点是膜本身，而非一个特殊的分子。

各种生物自然生成抗微生物肽，以抵御入侵微生物。例如，植物、昆虫和包括人类在内的脊椎动物内都有抗微生物肽。抗微生物肽能在不引发耐药性的同时杀死多种微生物，这使得它们成为临床开发的主要候选药物。 “然而，在转化天然抗微生物肽方面的长期障碍是膜破坏（membrane destruction）的不加选择的性质，从而对正常组织造成非特异性毒性（non-specific toxicity）。” Walensky博士说道。

短链氨基酸（short chains of amino acids）构成抗微生物肽。它们虽呈线性，但在膜存在的情况下会折叠成不同的二级结构（secondary structure），其中有一些结构被称为α-螺旋（alpha-helices），呈盘绕状。Walensky博士及其同仁长期研究螺旋肽（helical peptides）的性质，并用由烃分子构成的化学 “订书” 将肽加固成稳定构象，以重述其生物性质。在当前的研究中，他们探索了各种订书螺旋抗微生物肽的特性如何判定其渗透细菌膜的能力，以及它们如何得以修复，以避免损害正常细胞膜。

他们以名为爪蟾抗菌肽-II（Magainin-II）的抗微生物肽入手。科学家们将实验室试验与计算机模拟整合，在肽螺旋段上的多处位置嵌入化学订书。他们最终发现，在螺旋特定节点上嵌入两个烃书钉（hydrocarbon staples），其生成的一种抗微生物肽不仅具有稳定性，还对酶破坏呈抵抗性，可作为一种对抗多重耐药革兰氏阴性菌的有力武器，同时在红细胞或肾细胞培养中几乎没有诱发损害。

在实验室中，铅化合物（lead compound）之于革兰氏阴性菌的测试证实：这是一种极为有效的方法，甚至对由美国疾病控制与预防中心（CDC）提供的最具耐药性的细菌隔离群亦有效。

在小鼠试验中，仅用两剂订书抗微生物肽就治愈了75%的感染高度耐药形革兰氏阴性菌的小鼠，同时未引发任何毒副作用。

作者们作出总结，肽订合（peptide stapling）可被用于生成抗微生物肽， “而后者甚至可以杀死最具耐药性的革兰氏阴性菌，并在体内给药，不伴有毒副作用。长期以来，毒副作用妨害了抗微生物肽的临床转化。”

该研究由以下机构和组织赞助支持：美国国立卫生研究院（National Institutes of Health grant R35CA197583，R01GM101135）、白血病和淋巴瘤学会授予Walensky博士的一项学者奖（Leukemia and Lymphoma Society Scholar Award）。

除在丹娜—法伯癌症研究所供职外，Walensky博士亦在Aileron Therapeutics任科学咨询委员会成员和顾问。

媒体联络

阁下若有媒体联络需求，敬请致电617-632-4090，请阁下指明与媒体团队洽谈；或请发邮件至media@dfci.harvard.edu。阁下如欲转载本文，请发邮件至kun_ma@dfci.harvard.edu。