丹娜—法伯癌症研究所破解的CDK4/6抑制剂非同寻常的耐药性机制或可逆转相关治疗

右为丹娜—法伯癌症研究所研究员Geoffrey Shapiro博士（Geoffrey Shapiro, MD, PhD）

2019年3月5日——美国马萨诸塞州波士顿讯

丹娜—法伯癌症研究所在一项新的研究中发现：乳腺癌细胞（breast cancer cells）可通过生产数量更多的CDK6细胞周期蛋白质（cell cycle protein）而对较新的药物——CDK4/6抑制剂（CDK4/6 inhibitors）呈耐药性，且这些癌细胞可借由名为外泌体（外渗，exosomes）的分子载体对其它癌细胞转移其耐药特征。

丹娜—法伯癌症研究所研究团队识别出的这种耐药机制十分罕见，其实验室研究建议：这种耐药性或可逆转。这篇被发表在《细胞·报告》（Cell Reports）上的文章指出，对CDK4/6抑制剂帕博西尼（palbociclib）产生耐药性的乳腺癌细胞在患者暂时停用该药物数周后，癌细胞对该药物再次呈现敏感性。

CDK4/6抑制剂包括帕博西尼（palbociclib）、瑞博西尼（ribociclib）及abemaciclib（暂无中文译名），它们均为策划药物（designer drugs），目的在于通过封锁CDK4和CDK6两种细胞周期蛋白质激酶（cell cycle protein kinase）而阻碍癌细胞生长，CDK4/6控制着癌细胞的分裂。自2015年起，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration）批准了上述三种药物与激素疗法（hormone treatment）的组合，用于雌激素受体阳性（ER+）、HER2阴性（HER2-）晚期或转移性乳腺癌（advanced or metastatic breast cancer）患者的治疗。此外，abemaciclib还被批准作为晚期或转移性患者在内分泌治疗（endocrine therapy）和化疗（chemotherapy）后出现疾病恶化现象时的单药疗法。

CDK4/6抑制剂药物使得晚期乳腺癌患者受益，具体表现为它能够延长疾病在恶化前的时长，学界也正在对其它癌症展开该药物的测试。然而，丹娜—法伯癌症研究所研究员Geoffrey Shapiro博士（Geoffrey Shapiro, MD, PhD）和Liam Cornell博士（Liam Cornell, PhD）指出，CDK4/6抑制剂的效能受到无可避免的耐药性发展的限制，这也是学界急需投入大量研究的原因。

为了研究致使CDK4/6抑制剂产生耐药性的分子活动，科学家们用帕博西尼对乳腺癌细胞展开治疗，直到该药物无法再抑制癌细胞的生长，该周期约为12周。此后，癌细胞被定义为对治疗产生了耐药性；此外，科学家们还提高了帕博西尼的用量，直到癌细胞对更高剂量的药物治疗也产生耐药性为止。科学家们随后展开了一系列分析实验，将耐药的发展机制和癌细胞里CDK6蛋白质（而非CKD4）数量表达的增多联系起来。科学家们发现：CDK6表达的特异机制实则是一种特殊的小分子核糖核酸（miRNA）对转化生长因子-β（TGF-beta pathway）细胞信号通路（cell signaling pathway）的抑制。miRNA是遗传物质（genetic material）的微小片段，其作用为调整基因表达。此外，科学家们还对此前没有对CDK4/6抑制剂起反应或肿瘤在后天出现耐药性的患者原发肿瘤进行取样，其中，科学家们在这些样本上发现了大量相关的miRNA。

吸引研究人员注意的一点是：经实验室培养的所有乳腺癌细胞在相近的时间段里出现耐药性，这一点与其它诸多出现耐药性的药物例证有所不同。研究人员表示，更常见的情况是耐药性在同一癌细胞的克隆体中出现，这归因于一个基因突变以及耐药细胞的无性繁殖逐渐呈显性发展。

接下来的研究揭示了对帕博西尼产生耐药性的细胞并没有包含一种突变，相反的，这些细胞是以外泌体（exosomes）为载体而对帕博西尼呈抵抗性，并且将这种耐药性输送至所有临近的细胞。研究人员表示： “耐药的可逆转性进一步证实了这种假说，倘若耐药性没有因一个持久的基因活动而升高，这种假说也不会成立。”

实验显示：癌细胞对帕博西尼的耐药性可通过停用帕博西尼7周而逆转。科学家们也在小鼠模型中测试了这种疗程上的“放假（treatment holiday）” ，具体操作为：将对帕博西尼呈耐药性的肿瘤物质置入动物体内，此前这些动物一直经帕博西尼治疗，直到具有耐药性的肿瘤出现后方停止用药。此后，研究团队对小鼠模型进行了28天的停药，而肿瘤在治疗重启后有所缩小。

科学家们表示，以外泌体为载体向肿瘤细胞传播CDK4/6抑制剂耐药性的发现对患者管理有潜在的益处。Shapiro博士表示： “我们或许可以（从血液检查中）对患者的外泌体进行检验，并探索它们出现耐药性的时机更早的可能性（与呈现明显耐药性时相比），因为我们在射线照相的扫描上看到癌细胞的恶化。”

来自丹娜—法伯癌症研究所癌症精准医学中心（DFCI’s Center for Cancer Precision Medicine）及博德研究所（Broad Institute）的Seth Wander博士（Seth Wander, MD, PhD）和Nikhil Wagle博士（Nikhil Wagle, MD）就原发性肿瘤的分析展开了合作。该研究由以下组织和机构赞助支持：丹娜—法伯/哈佛大学癌症中心乳腺癌杰出研究专门项目（Dana-Farber/Harvard Cancer Center Specialized Program of Research Excellence in Breast Cancer）；美国国立卫生研究院补助金（National Institutes of Health grant P50 CA168504）；苏珊·G·科曼职业加速研究补助金（Susan G. Komen Career Catalyst Research Grant CCR15333343）；美国癌症研究协会下一代转化癌症研究补助金（AACR NextGen Grant for Transformative Cancer Research 1620-38-WAGL）；以及V基金会（V Foundation）及癌症指导基金会（The Cancer Coach Foundation）的奖学金。

Shapiro博士从以下机构获得过研究资助：礼来（Eli Lilly）、默克/EMD-Serono（Merck KGaA/EMD-Serono）、默克公司（Merck）以及Sierra Oncology。Shapiro博士在以下公司担任咨询董事：辉瑞公司（Pfizer）、礼来、G1 Therapeutics、罗氏（Roche）、默克/EMD-Serono、Sierra Oncology、Bcycle Therapeutics、Fusion Pharmaceuticals、Cybrexa Therapeutics、Astex、Almac、易普森（Ipsen）、拜耳（Bayer）、Angiex以及第一制药三共株式会社（Daiichi Sankyo）。

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