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临床试验为子宫内膜癌治疗开辟新路径

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    丹娜—法伯癌症研究所苏珊·F·史密斯女性癌症中心(Susan F. Smith Center for Women’s Cancers)妇科癌症转化研究主任Panos Konstantinopoulos博士(Panos Konstantinopoulos, MD, PhD)

  • 近年来,有关子宫内膜癌(endometrial cancer)新疗法的临床试验寥寥无几。子宫内膜癌在子宫内衬中形成。然而,随着基础研究的深入,新药和药物组合的测试扭转了这一局面。至2018年12月,学界已开设数个针对子宫内膜癌的临床试验,其中四项由丹娜—法伯癌症研究所科研团队带领。

    这些临床试验聚焦于10%-15%的晚期子宫内膜癌患者的治疗上。在这些患者中,几乎所有人都在标准疗法(standard therapy)后出现病情复发的情况,而在这一时间点上,子宫内膜癌通常无法经现有药物治愈。

    “对90%的早期子宫内膜癌患者而言,标准疗法是可以治愈的。而对于晚期子宫内膜癌患者而言,我们急需新型疗法。”丹娜—法伯癌症研究所苏珊·F·史密斯女性癌症中心(Susan F. Smith Center for Women’s Cancers)妇科癌症转化研究主任Panos Konstantinopoulos博士(Panos Konstantinopoulos, MD, PhD)说道。

    丹娜—法伯癌症研究所对子宫内膜癌的生物学研究发现了用靶向疗法(targeted therapies)和免疫疗法(immunotherapies)治疗子宫内膜癌的光明前景。目前有四项新的2期临床试验(包括于近期开设或即将开设的试验):

    • 由Konstantinopoulos博士带领的一项临床试验为将avelumab免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor)和名为talazoparib(他拉唑帕尼)的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARP inhibitor,简称PARP抑制剂)结合。(检查点抑制剂为免疫系统攻克癌症扫清路障;PARP抑制剂通过抑制癌细胞修复其DNA损害而破坏癌细胞。)在此前的一项临床试验中,avelumab药物在治疗 “微卫星不稳定性” 子宫内膜癌(endometrial cancer with microsatellite instability – MSI)方面效果强劲,微卫星不稳定性(MSI)是癌症具有高度突变倾向的指标;然而,avelumab对 “微卫星稳定性(microsatellite stable - MSS)” 子宫内膜癌的疗效收效甚微。微卫星稳定性子宫内膜癌更为常见。这项由Konstantinopoulos博士带领的临床试验将对avelumab和PARP抑制剂组合用药之于微卫星稳定性子宫内膜癌更为有效的可能性进行探索。
    • 另一项临床试验是将检查点抑制剂派姆单抗(pembrolizumab)和一种名为mirvetuximab的抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate)结合。(派姆单抗以名为PD-1的免疫检查点蛋白质为靶点;mirvetumixab与一个药物分子上的抗体结合,以癌细胞中快速分裂的一种关键结构为靶点。)该试验由丹娜—法伯癌症研究所妇科肿瘤学科(Gynecologic Oncology program)的Jennifer Veneris博士(Jennifer Veneris, MD, PhD)带领,将对微卫星稳定性子宫内膜癌患者的组合用药疗效进行检验,这些患者癌细胞的表面均有一个叶酸受体α(folate receptor α)。
    • Konstantinopoulos博士带领的另一项试验将对高风险子宫内膜癌患者进行一种三药组合测试:靶向药物abemaciclib、名为LY3023414的新药物化合物(new drug compound)以及激素疗法(hormonal therapy)。(LY3023414以名为PI 3-激酶(PI 3-kinase)的癌细胞酶为靶点;abemaciclib则干扰癌细胞周期的一个关键阶段。)70%-90%的子宫内膜癌都有雌性激素(hormone estrogen),且最初都对激素阻滞疗法(hormone-blocking therapy)有反应,但最终会出现复发。Abemaciclib和LY3023414两种药物对同一种分子通路(molecular pathway)的两个部位进行攻击,研究人员希望通过把它们与激素阻滞疗法结合来克服耐药性(drug resistance)的问题。
    • 丹娜—法伯癌症研究所妇科肿瘤学科临床研究主任Joyce Liu博士(Joyce Liu, MD, MPH)带领了这样一组实验:对高级别浆液性子宫癌(high-grade serous uterine cancer)展开名为AZD1775的靶向治疗。高级别浆液性子宫癌约占子宫内膜癌的10%-15%。这类癌症具有侵袭性,且患者在标准疗法后通常出现复发。这项近期开展的临床试验以Liu博士和丹娜—法伯妇科肿瘤学主任 Ursula Matulonis博士(Ursula Matulonis, MD)的研究为基础,该研究表明:AZD1775活跃于人源性高级别浆液性卵巢癌模型(patient-derived models of high-grade serous ovarian cancer)中,而高级别浆液性卵巢癌与高级别浆液性子宫内膜癌有多重同样的遗传学特征。

    上述每一个试验都强调了标准疗法的缺陷或此前新药试验中出现的问题。例如,前两项临床试验旨在克服免疫疗法对微卫星稳定性疾病患者疗效不佳。第三项试验着意攻克患者对激素疗法呈耐药性的问题,而第四项试验则以内皮癌(endothelial cancer)的一个特异性亚型(specific subtype)为靶点。

    当今的标准疗法

    子宫内膜癌的治疗取决于患者在确诊时疾病发展的阶段(stage)以及患者或有的其它症状。

    1期子宫内膜癌(stage I)的女性患者们通常接受手术(surgery)治疗,在此阶段,癌细胞尚未从子宫(uterus)内转移。若患者的肿瘤为高等级(high-grade)或具有浸润性(aggressive),医生有可能会推荐患者在手术后接受放射疗法(radiation therapy)和(或)化学疗法(chemotherapy)。

    2期子宫内膜癌(stage II)指的是癌症已扩散到子宫颈(cervix)的结缔组织(connective tissue)上,但癌细胞尚未扩散到子宫以外的部位。该阶段的治疗有手术(包括对周围的淋巴结进行癌细胞扩散表征的检查)以及放射疗法。有些浸润性子宫内膜癌亚型患者或许也需要进行化疗治疗。

    上述疗法的治疗范围和顺序需取决于癌症生长的范围和级别(grade)以及患者的整体健康情况。

    3期子宫内膜癌(stage III)指的是癌症已扩散到子宫以外的部位,患者或不仅需要接受根治性子宫切除术(radical hysterectomy),还需要将两侧卵巢(ovaries)和输卵管(fallopian tubes)摘除,此外还需接受放疗和(或)化疗,这取决于癌症扩散的位置和程度。更具浸润性的肿瘤或许需要更为广泛的手术。

    绝大多数4期子宫内膜癌(stage IV)因扩散程度过高而无法完全经手术治疗,在这一阶段,癌症已扩散到膀胱(bladder)或肠(bowel)或骨盆(pelvis)以外的部位。患者或仍需接受子宫切除术(hysterectomy)以及摘除输卵管和卵巢,以防止失血过多(excessive bleeding),此外,放疗的进行或许也是出于这个目的。激素阻滞疗法或被用于延缓癌细胞在身体其它部位的生长,但不受激素驱动的浸润性癌症(aggressive cancers)对此类药物或许没有反应。有些晚期子宫内膜癌患者可从化疗中获得短期缓解。

    对在一线疗法后出现癌症复发的患者而言,疗法映射了癌症的数量和位置。如果患者的情况为局部复发,如:在骨盆中复发,医生或许会实施手术,有时还会用放疗进行随访治疗。对于远端复发(distant recurrences)而言,当癌症仅限于一小部分区域时,患者或许能经手术和(或)放疗治疗。复发范围更广的女性患者的治疗与4期子宫内膜癌患者的治疗等同。

    从丹娜—法伯癌症研究所妇科肿瘤学科了解更多有关妇科肿瘤的信息

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