丹娜—法伯癌症研究所证实靶向治疗对罕见侵袭性血癌具有疗效

左为Andrew Lane博士（Andrew Lane, MD, PhD）

2019年4月24日——美国马萨诸塞州波士顿讯

在临床研究的基础上，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了tagraxofusp药物用于母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）；该药物是该罕见疾病的首个获批药物。

一项跨机构临床试验的强劲结果显示：学界可用靶向疗法治疗一种罕见且具有侵袭性的血癌——母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（blastic plasmacytoid dendritic-cell neoplasm (简称BPDCN)）。在这项试验的基础上，美国食品药品监督管理局（FDA）于2018年12月正式批准了用于治疗该疾病的tagraxofusp疗法。上述试验结果被发表在《新英格兰医学》杂志上（New England Journal of Medicine）。

BPDCN是一种树突细胞癌症，而树突细胞是一种免疫细胞；每年，美国有数百位患者确诊患有BPDCN。BPDCN不仅具有白血病和淋巴瘤（leukemia and lymphoma）的某些特征，还往往产生皮肤肿瘤。该疾病的标准疗法为化学疗法（chemotherapy），旨在帮助患者作好接受异基因干细胞移植（allogeneic stem cell transplants）的准备。然而，BPDCN的中位确诊年龄是65岁，很多患者的身体情况不足以应对强度化疗，但后者是进行干细胞移植的必备条件。

“（患者）对这种药物的反应率较高，此前未经治疗的患者尤甚。”该研究的联合第一作者Andrew Lane博士（Andrew Lane, MD, PhD）说道。Lane博士亦是丹娜—法伯癌症研究所母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤中心（Dana-Farber’s BPDCN Center）的主任。

值得注意的是，有29位此前未经治疗的BPDCN患者接受了推荐剂量的tagraxofusp治疗，其中45%的患者疗效较好，足以进一步展开干细胞移植——直到最近，从长远来看，这项疗法被誉为是治疗BPDCN癌症的最大希望。当学者完成该研究的分析时，参与试验的患者的两年整体生存率为59%，与常见生存率相比优势明显。

Tagraxofusp是一种以CD123蛋白质为靶点的生物疗法。在BPDCN的肿瘤细胞中，CD123蛋白质呈过度表达，但该蛋白质并未在其它免疫细胞上出现过度表达的情况。Tagraxofusp生物疗法包含一种用于杀死肿瘤细胞的白喉毒素（diphtheria toxin）。

1期试验招募了两类患者： 或患有BPDCN，或患有急性髓细胞白血病（acute myeloid leukemia）。他们接受了7mg/kg或12mg/kg的tagraxofusp输液，每周五天，每21天为一个疗程。在参与两期试验的47位BPDCN患者中，有32位此前未曾接受过治疗，15位曾接受过治疗。该试验治疗BPDCN的主要成果是未经治疗患者的完全缓解（complete response）和 “临床完全缓解（clinical complete response）” 的结合。（为达到临床完全缓解，BPDCN疾病的体征需在每个位置上消失（除皮肤以外，因BPDCN在皮肤上不再活化）。）

在29位一线患者中，他们在接受12mg/kg tagraxofusp治疗后的总缓解率（overall response rate）为90%。在此前接受过治疗的患者中，总缓解率为67%，中位存活期为8.5个月。

“我们治疗过上至80多岁的患者，毒副作用并没有因年龄而显现出差异，而这种情况在标准化疗中并不常见。” Lane博士说道。 “与标准化疗不同的是，tagraxofusp药物似乎并无蓄积毒性（cumulative toxicity）。事实上，该药物的副作用在第一轮治疗中最为明显。”不具备干细胞移植条件的患者往往继续tagraxofusp的多轮治疗，其中两位患者的tagraxofusp治疗时间超过一年。

Tagraxofusp药物最为严重的副作用是一种名为毛细血管渗漏综合征（capillary leak syndrome）的潜在危险症状。在该临床试验中，研究人员加强了入选试验的标准，以保证参与试验的患者需有正常的心脏功能。此外，研究人员还建立了在疗程中检测和治疗症状的规程。

共有9所癌症中心参与了这项研究，因此该试验得以从世界各地征集患者。该研究的联合第一作者是德克萨斯大学MD安德森癌症中心（The University of Texas MD Anderson Cancer Center）的Naveen Pemmaraju博士（Naveen Pemmaraju, MD）及Marina Konopleva博士（Marina Konopleva, MD）。

“我们可以庆祝这项新药的问世了；它能够得到FDA的批准令我们感到振奋。” Lane博士表示： “诚然，我们还要继续努力改善患者的疗效。” 在Lane博士当前的临床研究项目中，他还正在带领其它两项针对BDPCN的靶向疗法的研究。

其中一项试验是检验维奈托克（venetoclax）帮助调节细胞凋亡的药效。维奈托克是以BCL2蛋白质为靶点的抑制剂。临床前期研究显示：BPDCN或许对BCL2抑制呈敏感性，且一项药品核准标示外的维奈托克的研究（已被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病）在两位BPDCN患者中呈现光明前景。

另一项试验是与CD123蛋白质结合的疗法，并直接对BPDCN细胞展开化疗。

目前，Lane博士实验室（The Lane Laboratory）正在研究将tagraxofusp与其它药物结合的有效方法。临床前期试验显示：一组名为 “低甲基化药物（hypomethylating agents）” 或尤为有效。Lane博士即将展开一项新的试验，暨将tagraxofusp与一种低甲基化药物结合以治疗其它两种血癌，且这项组合疗法或许也最终会在BPDCN患者群体中展开测试。

由于BPDCN十分罕见，加之学界存在偶尔让人感到费解的报告，世界卫生组织（WHO）直到2008年才正式对该疾病作出定义。Lane博士说道： “在10年内，BPDCN疾病从命名到拥有FDA批准的药物，这是令学界备受鼓舞的发展。”

该研究由Stemline Therapeutics及白血病和淋巴瘤学会加速治疗项目（Lymphoma Society Therapy Acceleration Program）支持。Lane博士从AbbVie公司获得过补助金支持，从N-of-One公司收取过咨询费用，并持有一项待批准的专利（62/579,583）。该专利旨在判定和治疗细胞之于ADP-核糖基化毒素产生的耐药性。

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