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增强免疫治疗:使“冷”肿瘤变“热”的竞赛

  • Hot Cold Tumor
  • 越来越多的新药物能够释放出抵抗肿瘤的身体免疫系统,这已贏得了癌症治疗的焦点。不同形式的免疫疗法(immunotherapy)——例如检查点抑制剂(checkpoint blockers)、疫苗和嵌合抗原受体T-细胞 (CAR T cells)—— 在停止或缩小某些甚至是晚期患者的癌症,以及延长黑色素瘤等癌症患者的寿命方面取得了前所未有的成功。

    在2017年中期,据报道有248种新的免疫疗法和疫苗处于临床试验阶段,试验测试了免疫疗法与其它治疗方法的组合,例如编号为765的化疗。

    然而,客观的事实是,目前免疫疗法仅能帮助少数具有特定癌症类型的患者,并且在某些类型的癌症中,它的成效极低,甚至没有成效。现今的一个主要焦点是探索为什么免疫疗法有效或失败,以及如何改进它们以达到预期潜力,从而作为癌症的广泛变革性的治疗。

    “这是目前每个人都想做的事”,丹娜-法伯 (Dana-Farber) 免疫学家 Gordon Freeman博士 (Gordon Freeman, PhD) 说,他的研究对检查点抑制剂药物的开发有里程碑意义。 “免疫治疗的大门是敞开的,而现在我们想扩大其益处”。

    规模最大的且研究最透彻的免疫治疗药物类型就是检查点抑制剂,即会调动免疫 T 细胞反应的抗体药物。检查点抑制剂阻止癌细胞使用分子开关,称为检查点,其通常可防止 T 细胞攻击健康组织。当这些检查点(例如PD-1和PD-L1)被癌细胞操纵时,免疫系统的 T 细胞反应被关闭,使得细胞繁殖、肿瘤增长。检查点抑制剂重新打开开关,解放免疫反应,从而活化 T 细胞并毁坏癌细胞。

    检查点抑制剂对所谓的热肿瘤最有效。这些是已经被成群的 T 细胞侵入,造成了发炎的肿瘤的癌症。免疫力的这种反应并没有杀死肿瘤,但由于 T 细胞存在于肿瘤内,它们的移动更为自如,因而可以抵抗癌症。检查点抑制剂释放肿瘤已经夹紧在 T 细胞上的制动器,然后 T 细胞可以自由地煽燃闷烧的火焰,进入消灭癌症的地狱。

    热肿瘤通常具有高突变负荷。也就是说,它们的 DNA编码有许多变化,导致癌细胞在其细胞表面产生称为“新生抗原”(neoantigens)的独特新分子。这些新生抗原使肿瘤更容易被免疫系统辨识,因此更有可能引发强烈的免疫反应。

    相反地,“冷”肿瘤则是由于各种原因而未被识别或未引起免疫系统强烈反应的癌症。免疫 T 细胞已无法穿透此类肿瘤。 T 细胞已被微环境的成分所排除。肿瘤细胞之内和周围的微环境包括血管、结构性要素和特化免疫细胞; 后者包括髓源性抑制因子细胞(myeloid-derived suppressor cells)和调节性 T 细胞(或称Tregs)。这些调节性T细胞通过分泌免疫抑制化学信使(如阻碍 T 细胞进入肿瘤的细胞因子)来降低正常免疫反应的強度。其结果是一些人称之为肿瘤周围的 “免疫沙漠” 。

    “它就像是一座被护城河环绕的城堡” , 丹娜-法伯 (Dana-Farber) 董事长兼首席执行官、著名免疫学家 Laurie H. Glimcher 博士 (Laurie H. Glimcher, MD) 解释說。如果被护城河搁浅,T 细胞就无法攻击城堡。由于冷肿瘤中的 T 细胞很少,因此检查点阻断剂的疗效可能不及对抗热肿瘤的成效。

    这正是目前免疫疗法的限制之一。 “到目前为止只有八种癌症是’热的’”, Glimcher 博士说, “而且即使在这些癌症中,也只有少数患者受益”。通常被认为是热的癌症包括膀胱癌(bladder cancer)、头颈癌(head and neck cancer)、肾癌(kidney cancer)、肝癌(liver cancer)、黑色素瘤(melanoma)和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer),以及具有遗传特性、称为高微卫星不稳定性的不同类型的肿瘤(tumors of different types that have a genetic characteristic called high microsatellite instability)。

    Glimcher 博士说,挑战就在于将免疫治疗应用在免疫学上是冷的癌症,例如恶性胶质瘤(glioblastomas, 最常见的脑癌)、卵巢癌(ovarian cancer)、前列腺癌(prostate cancer)和胰腺癌(pancreatic cancer)。 “我们该如何让它们具有免疫反应性?”Glimcher 博士问道。

    在丹娜-法伯 (Dana-Farber),许多科学家正在解决这个问题 - 这是未来免疫治疗最重要的问题之一。他们正在开发和测试一系列目标在于将冷肿瘤转变为热肿瘤的策略。

    一种病毒攻击引发的刺激变化

    在由丹娜-法伯 (Dana-Farber) 的 F. Stephen Hodi 博士 (F. Stephen Hodi, MD) 及其同事所执行的一项小型临床试验中,他们将一种会感染癌细胞的人类疱疹病毒(human herpes virus)注射到21名患有晚期黑色素瘤的患者的肿瘤中。随后,患者接受了检查点抑制剂——派姆单抗(pembrolizumab)的治疗。病毒和检查点阻断剂的组合使用得到了让62 %的患者肿瘤缩小的显著成效,其中完全缓解率为33%; 这些比率都比单独使用病毒或检查点抑制剂治疗还来得高。而且并没有意想之外的副作用。

    根据研究人员的说法,有反应的患者的情况是,病毒感染重新编程了最初冷肿瘤患者的微环境。病毒攻击使肿瘤发炎,吸引了免疫抗原呈递细胞(immune antigen-presenting cells),并募集了两种可以毁灭肿瘤的 T 细胞。该策略是否可以在更大的规模上发挥作用,正在一项第3期临床试验测试当中。与此同时,Hodi博士及其同事也试图经由给予抗血管新生药物(anti-angiogenesis drugs)如阿瓦斯汀(Avastin) 来使肿瘤更热,这有助于将免疫细胞带入肿瘤的微环境中。

    结合放射线和免疫疗法

    丹娜-法伯 (Dana-Farber) 放射肿瘤科专家、医学博士、公共卫生专家Jonathan Schoenfeld (Jonathan Schoenfeld, MD, MPH) 说: “实验室研究表明,放射线疗法可以增强检查点抑制剂所产生的免疫反应”。虽然辐射暴露会抑制免疫力是众所周知的,但“在某些情况下,放射治疗可以激活免疫系统;我们仍在了解其中的原因”,Schoenfeld 医生说。

    在患者中测试这一概念才刚刚开始。 Schoenfeld 医生正在带领一项全国性临床试验,将放射治疗与检查点抑制剂 durvalumab 和 tremelimumab 一起结合用于肺癌和结直肠癌患者。

    结合治疗法

    针对患者特异性肿瘤新抗原(patient-specific tumor neoantigens)的个体化癌症治疗疫苗显示出,它可以刺激手术后复发风险高的黑色素瘤患者的强效抗肿瘤反应。

    一组由医学博士 Catherine J. Wu (Catherine J. Wu, MD) 和医学博士 Patrick A. Ott (Patrick A. Ott, MD, PhD) 领导的丹娜-法伯 (Dana-Farber) 研究专家们于2017年提交了一份有六名接种名为 NeoVax 疫苗患者的报告。该疫苗是由来自患者的黑色素瘤肿瘤的新抗原胜肽(neoantigen peptides)而制成的。当注射到患者体内时,疫苗刺激了免疫T细胞(辅助和杀手 T 细胞两者)的反应,这些细胞识别了肿瘤细胞上的新抗原。六名患者中有四名在中位值为25个月的期间内,癌症没有复发。两名患者再度复发,但后来用检查点抑制剂派姆单抗治疗,得到他们的癌症完全消失的结果。研究专家们表示,这些结果支持了对肿瘤进行双击法(double punch)的概念:使用疫苗加速免疫反应,并结合检查点阻断剂来释放制动器。

    纳米颗粒(Nanoparticles)和免疫疗法

    在实验室实验中,丹娜-法伯 (Dana-Farber) 的科学家们使用微小的纳米颗粒以精确的准确度将免疫刺激药物送达到肿瘤中,试图提高免疫疗法的有效性和安全性。

    纳米颗粒是极度微小的加工制造球体,可以装载各种药物和化学制品。由丹娜-法伯 (Dana-Farber) 癌症免疫学和病毒学部门(Cancer Immunology and Virology)研究专家Michael Goldberg博士 (Michael Goldberg, PhD) 领导的研究小组设制了填满药物的纳米颗粒,这些颗粒可以找出并和关键的 T 细胞结合。然后这些 T 细胞就迁移到实体肿瘤上 - 使它们 “更热”- 在那里它们以加强的活力攻击癌细胞。此增强的 T 细胞活性延长了荷瘤小鼠的存活时间。

    重新编程微环境

    数年前,在成为丹娜-法伯 (Dana-Farber) 总裁之前,Glimcher 医生发现了细胞在压力下的基本过程 - 例如免疫抑制树突状细胞(immunosuppressive dendritic cells) -创造了一种防止 T 细胞侵入肿瘤的微环境。当细胞感知到压力 - 如缺氧或营养缺乏时,这是癌细胞的典型状态 - 它会启动一個称为IRE1 / XBP1的信号通路。 Glimcher 医生说,通过压制卵巢癌肿瘤相关的树突状细胞中的通路,可将那些细胞重新编程为高度免疫的活化细胞。 “这表示我们可以重新编程肿瘤微环境,使 T 细胞活化,并增强肿瘤免疫力 - 实际上使肿瘤变得更热”,她说。她认为,这一系列研究会找出可能对卵巢癌有效的小分子药物(small-molecule drugs)。

    增强免疫反应

    检查点分子 PD-1借由将 T 细胞保持在静止性或“耗尽的”状态而产生对免疫反应的制动器作用。试图经由复苏沉睡中的 T 细胞来改善免疫疗法,由丹娜-法伯 (Dana-Farber) 的医学博士Kwok-Kin Wong (Kwok-Kin Wong, MD, PhD) 领导的研究专家们搜寻了可以增加 T 细胞活性的小分子药物。他们发现,肿瘤短期暴露于抑制周期蛋白依赖性激酶 4 和6 (CDK4/6) 的药物时,可增强 T 细胞活化,并增加 T 细胞对实验室物种的肿瘤之渗透力。虽然 CDK4/6 抑制剂 - 其中一些经核准用于治疗乳腺癌 - 并未独自地根除肿瘤,但它们在实验室物种体內与PD-1检查点抑制剂共起协同效用,表明该组合值得在患者中尝试,研究专家们说道。

    这些只是所推行中的一些策略;希望其中一些将能证明是值得开发的实用治疗方法。

    “现在的挑战是将这些发现转成为我们可以通过临床试验测试的、真正的药物”, Freeman博士说。“当下,我们有很多好的想法。我们需要列出优先次序并测试它们”。

    尽管如此,对于免疫治疗研究专家们来说,这仍然是一个很好的问題。现在这种治疗形式经常失败的原因已变得更加清晰了 - 尽管这是一个非常复杂的局面 - 科学家们有大量的线索可深入,暨如何将冷肿瘤增热以扩大免疫治疗的范围。

    点击此处了解更多关于丹娜——法伯的研究。

    此文原载于丹娜—法伯2018年《Paths of Progress》杂志。点击此处了解更多关于丹娜—法伯免疫治疗创新的信息。您还可以从Paths of Progress的移动端阅读更多有关癌症治疗和科研的文章。