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CDK4/6抑制剂如何阻碍乳腺癌生长?

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    丹娜—法伯癌症研究所乳腺癌专家Ann Partridge博士(后)(Ann Partridge, MD, MPH)与Tari King博士(前)(Tari King, MD)

  • 许多癌症的生长以快速和失控著称,这是因为它们的细胞超出了分子制动(molecular brakes)的限制,而后者通常控制着新老细胞交替时的分裂活动。调节这些制动的是一组周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinases,简称CDKs)。研究发现,细胞的改变引起CDK4和CDK6两种酶的过度活化,而这种现象在多种癌症种皆有体现。

    截至2019年初,CDK4/6抑制剂已被证实在晚期雌激素受体阳性(estrogen-receptor positive)和人类表皮生长因子受体2阴性乳腺癌(advanced estrogen-receptor positive, HER2-negative breast cancer)的治疗上最为有效。CDK4/6抑制剂包括帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)和abemaciclib(暂无中文译名),它们与激素阻滞药物(hormone-blocking drugs)结合后大大改善了这类患者的无进展生存期(progression-free survival)和缓解率(response rates)。

    丹娜—法伯癌症研究所早期药物开发中心(Early Drug Development Center)主任Geoffrey Shapiro博士(Geoffrey Shapiro, MD, PhD)指出,这些药物的作用机制基于科学家们有选择地关闭过度活化的CDK4和CDK6激酶。这些抑制剂药物(inhibitor drugs)通过降低CDK4/6的活化而恢复了视网膜母细胞瘤蛋白质(retinoblastoma (Rb) protein)抑制生长的功能,而Rb蛋白质是细胞分裂(cell division)的一个控制点(control point)。因此,癌细胞的分裂周期被抑制剂药物所阻断,从而限制了它们的增殖。在有些病例中,癌细胞不仅停止分裂,还进入了一种失去所有循环和生长能力的状态,自此以后,肿瘤能够缩小。

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    丹娜—法伯癌症研究所近期的研究表明:CDK4/6抑制剂在抗击肿瘤时的表现不仅有阻断细胞分裂,还有释放免疫系统攻击癌细胞的特点。

    研究人员在乳腺癌和其它实体肿瘤的动物模型中发现,CDK4/6抑制剂abemaciclib刺激了增强肿瘤抗原(tumor antigens)对免疫系统细胞毒性T-细胞表达(immune system’s cytotoxic T cells)的物质的生成,这种物质让T-细胞识别出外来癌细胞,并作好攻击癌细胞的准备。

    科学家们还发现,abemaciclib降低了肿瘤微环境(tumor microinvironment)里T-细胞的另外一个子集的数量,暨免疫抑制T-调节性细胞(immune-suppressing T regulatory cells),从而有助于释放针对癌症的免疫反应。研究人员进一步指出,将CDK4/6抑制剂药物和免疫检查点抑制抗体(with immune checkpoint-blocking antibodies)结合或可改善免疫疗法(immunotherapy)的效能。

    到目前为止,CDK4/6抑制剂对激素受体阳性乳腺癌(ER+ breast cancer)疗效最佳,且只被批准用于这类癌症的广泛治疗上。然而,Shapiro博士表示,CDK4/6抑制剂也在其它癌症类型中呈现活跃性,包括:脂肪肉瘤(liposarcoma)、 非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer)、套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma)、黑色素瘤(melanoma)以及胶质母细胞瘤(glioblastoma)。除与免疫检查点抑制剂结合外,临床前期和临床试验还正在测试CDK4/6抑制剂与一系列分子药物的结合,旨在更有效地抑制肿瘤的生长和分裂。

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